斯克里普斯研究公司的一项新研究表明，一种酶阻断分子可以延长秀丽隐杆线虫45%的寿命。研究人员认为，这主要是通过调节大麻素的生物途径实现的。这项研究的细节已经发表在3月25日出版的《自然化学生物学》杂志上。此外，有线索表明这种延长寿命的方法与人类和其他哺乳动物有着意想不到的联系。
出发地:斯克里普斯研究公司
资深研究作者本杰明·克拉瓦特博士和斯克里普斯研究中心的化学和生物学教授吉露拉·汉普顿说:“这项研究揭示了一种延长寿命的新方法。”
具体来说，它引入了一种强大的方法，将化学探针应用于实验动物，如蠕虫，以促进可能与人类相关的生物学发现。
Cravatt以开发先进的“化学蛋白质组学”方法而闻名，该方法可用于研究酶(及其生物调节途径)。
在这个新项目中，他们决定对秀丽隐杆线虫的老化进行深入研究。通常，这种小蠕虫只能存活几周。
相比之下，在老鼠身上测试可能需要2-3年。因此，从理论上讲，选择秀丽隐杆线虫作为研究对象是完全合适的。
以前的寿命研究通常包括去除生物体胚胎阶段特定的沉默基因片段，以观察它们是否会影响受试动物的平均寿命。
有趣的是，在新的研究中，Cravatt的团队采用了在小分子化合物的帮助下破坏成人体内相关酶通路的方法，以揭示调节生物寿命的方法。
该研究的合著者、斯克里普斯研究所分子医学副教授迈克尔·彼得拉切克博士说:
这种方法的妙处在于，我们发现的任何延长生命的化合物都可以在哺乳动物身上研究同样的机制和目标，看看它们是否有同样的调节作用。
克拉瓦特实验室的研究生、研究作者陈译贤说:该团队已经在图书馆里尝试了大约100种化合物，所有这些化合物都能抑制哺乳动物的丝氨酸水解酶。
代谢过程对决定寿命和衰老速度至关重要，丝氨酸水解酶是一种主要的代谢酶。我们认为以这种方式找到一种与衰老密切相关的酶是非常可能的。
在找到一种方法让这些化合物通过蠕虫的外层皮肤后，陈在已经生活了一天的成年人身上进行了测试。结果表明，一些化合物可以延长蠕虫的平均寿命至少15%。
其中一种是氨基甲酸酯化合物JZL184，它在最佳剂量下能延长蠕虫45%的寿命。
用JZL184处理过的蠕虫有一半以上继续存活并保持健康30天。未接受JZL184治疗的蠕虫全部提前死亡。
据报道，JZL184是由克拉瓦特实验室开发的，最初仅用作哺乳动物单酰基甘油脂肪酶(MAGL)的抑制剂。它的正常工作包括2-氨基葡萄糖分子的分解。
后者是一种重要的神经递质，称为内源性大麻素，可以激活受主要精神活性成分影响的受体之一。
奇怪的是，秀丽隐杆线虫体内没有相应的MAGL酶，所以JZL184在这些动物身上的靶标仍然是个谜。
然而，陈很快就发现蠕虫中JZL184的主要靶酶之一是脂肪酸酰胺水解酶4(-4)。
尽管FAAH-4和MAGL在氨基酸序列或三维折叠方面没有关联，但研究小组在随后的实验中取得了惊人的发现:
蠕虫中的FAAH-4具有与人类或其他哺乳动物中的MAGL酶相同的功能，分解与哺乳动物衰老相关的2-AG。
最近的一项研究发现，衰老小鼠大脑中MAGL酶的活性水平也较高。综上所述，对蠕虫FAAH-4/2-AG通路的深入研究有望在未来的某个时候为延长人类寿命带来新的方法。
最后，这项研究得到了美国国立卫生研究院(DA033760，CA215249)、达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会和万博治疗公司的支持。
最初的标题是:“药物聚合重新评价调节秀丽新杆线虫生命周期的脂质途径”
原标题:药理学惯例重新评价调节秀丽新杆线虫生命周期的脂质途径