在本周发布的最新一批“细胞”论文中，有一项研究向我们展示了新疗法的希望——杜克大学和麻省理工学院(MIT)的一个联合团队发现了一种新分子，它能有效降低癌细胞对化疗的耐药性，从而更好地杀死肿瘤！
▲杜克大学的两名中国学者与麻省理工学院的一个团队一起进行了这项研究(图片来源:参考文献)
▲化疗仍然是癌症治疗的重要手段(图片来源:[公共领域)；摄影师:罗达·贝尔)
化疗药物就是针对这一点的。科学家推断，一旦被发现，快速增殖的癌细胞将停止修复DNA损伤。然而，一旦DNA复制时间过长，细胞将停止分裂，甚至开始死亡。因此，目前顺铂和其他常用的化疗药物都是以破坏DNA的方式发挥作用的。
该方法简单易行，能在短时间内达到治疗的目的。但问题是癌细胞中不仅只有一个DNA复制系统。在正常情况下，他们将使用“高保真”复制系统来确保DNA复制的准确性。然而，在化疗药物的作用下，这个“高保真”系统将无法顺利工作。在这一点上，癌细胞会想出一个备份计划，并在不考虑复制准确性的情况下匆忙复制DNA。因此，它会在复制后引入许多DNA突变。
看到这一点，读者和朋友们可能会理解为什么癌细胞对化疗有抗药性——显然，这个后备计划不仅可以让癌细胞在化疗中存活，而且还会带来大量的突变。在化疗的“筛选”下，所有存活的癌细胞都是耐药的。
因此，针对这种备用的DNA复制方案，可以防止癌细胞对化疗产生耐药性。此前，科学家发现一种叫做Rev1的蛋白质是这个方案的关键。在2010年的一篇论文中，研究人员还成功地使用了核糖核酸干扰来减少这种蛋白质的表达。随后，化疗在淋巴瘤和肺癌小鼠模型中变得更加有效。即使癌症后来复发，它仍然可以用相同的化疗药物治疗而不产生耐药性。这些结果也验证了这一想法的可行性。
然而，开发核糖核酸干扰药物太难了。迄今为止，只有一种核糖核酸干扰药物获得批准。因此，在这项研究中，科学家们希望找到能够抑制第一版功能的小分子药物。由于缺乏明显的结合位点，以前在这方面的尝试没有成功。
在这项研究中，科学家决定进行大规模筛选。他们尝试了10，000多种小分子化合物，意外地发现其中一种，JH-稀土-06有望成功。后来，他们用X射线结晶学来理解潜在的机制——JH-RE-06，像“胶水”一样，可以将两种第一版蛋白质“粘合”在一起，从而抑制第一版的功能。理论上，在这种“胶水”的作用下，癌细胞无法顺利启动备用计划，将被化疗杀死。
这个想法很快在实验中得到验证。在人类癌细胞系中，JH-稀土-06可增强各种化疗的效果并有效杀死癌细胞。此外，癌细胞的突变也被显著抑制，表明JH-稀土-06可以避免耐药性。更令人欣慰的是，这种分子在小鼠模型中也显示了其功效。它不仅能阻止肿瘤的生长，还能延长小鼠的寿命。
受这些积极结果的启发，研究人员目前正在不断优化JH-稀土-06的药理特性，以便有朝一日能为人类患者所用。在这方面，科学研究人员坦率地说，仍有许多工作要做。