克服伪疗法是这些疾病的实际障碍，特别是疼痛、抑郁和其他精神疾病，这些疾病在安慰剂组的临床试验中得到极大的改善。
凯瑟琳·霍尔的早期职业生涯是基于药物，而不是安慰剂。作为一名分子生物学家，她花了两年时间在千禧制药公司确定药物目标。2005年，她去了针灸医生的诊所，想办法缓解她的腕管综合症。“我记得坐在那里思考，我不敢相信我在做这个。这太荒谬了。”她说。
当第一针落下时，霍尔感到一种“非常可怕”的刺痛感。之后，她不再有腕管综合症。霍尔承认这些针头可能有生理影响。但是她仍然着迷于症状减轻部分是由于安慰剂效应的可能性——病人从治疗的期望中获得真正的好处。
许多年后，霍尔成为波士顿哈佛大学医学院贝丝伊斯雷尔女执事医学中心(BIDMC)安慰剂研究和治疗接触项目的研究员。她在这一领域首次发表的作品中描述的一个基因成为了Biometheus的基础。这个基因来自于对患者对安慰剂反应的研究。Biometheus首席执行官冈瑟·温克勒(Gunther Winkler)希望为药物开发商提供工具，以预测和控制安慰剂在临床试验中的效果——患者对糖丸的强烈反应会模糊数据，扰乱批准过程。
药物开发者一直渴望找到控制安慰剂效应的方法。因此，美国昆泰公司的神经科学家和药物开发专家阿米尔·卡拉利说，预测测试的前景“非常有趣，值得研究”。但是密歇根大学的精神病学家和神经学家乔恩·卡尔·祖比塔说，“我觉得现在认为一个基因能给我们带来临床试验的预测价值还为时过早。”
安慰剂效应
安慰剂效应是给遭受各种痛苦的患者的礼物，但对制药公司来说却是一个痛苦的问题。“药物发现不是为了发现一种药物是否有效，而是为了证明它比安慰剂更有效。”哈佛大学安慰剂实验室主任泰德·卡帕克说。
克服伪疗法是这些疾病的实际障碍，特别是疼痛、抑郁和其他精神疾病，这些疾病在安慰剂组的临床试验中得到极大的改善。一项研究发现，从1983年到2008年，提交给美国食品和药物管理局(FDA)的急性抑郁症试验中，只有53%的试验显示，接受审查的抗抑郁药物击败了安慰剂。
在他23年的药物研发生涯中，温克勒一直在努力克服不可预测的安慰剂反应，并为Biogen进行临床试验。在准备银屑病治疗试验时，他研究了以前的潜在治疗试验，发现安慰剂反应率为5%-30%。
“从哪里开始？”他想知道，“假设5%，做一个小实验，然后失败？或者从30%的假设开始，进行一个非常大规模的实验，这可能会阻止药物开发者进行其他研究。”
有些人可能只是表现出安慰剂反应，因为当他们参与实验时，疾病已经处于低水平，然后自然恢复。但是有些人可能会体验到真正的安慰剂效应——有些人比其他人反应更好。人格测试与“适应性”、“自我恢复能力”和“求新”等特征密切相关，但这些相关性很难概括所有的实验组和研究。因此，科学家报道了安慰剂反应和脑部成像特定特征之间关系的研究。
背后的秘密
霍尔加入了哈佛实验室，希望确认安慰剂反应中的遗传因素。她很快被编码儿茶酚胺羟甲基转移酶(COMT)的基因所吸引，该基因能分解儿茶酚胺，儿茶酚胺是包括神经递质多巴胺和肾上腺素在内的混合物家族。在其他实验室进行的疼痛研究中，遗传了两个基因“val”形式的人比那些有两个“met”形式的人报告了更低的疼痛水平。如果met-met型的人感到更剧烈的疼痛，霍尔认为他们也可能对安慰剂的止痛效果更敏感。
霍尔的逻辑非常直接:安慰剂效应与多巴胺的释放有关，多巴胺是大脑奖赏系统的主要参与者，位于前额叶皮层，COMT的“met”形式分解多巴胺的速度比“val”形式慢3-4倍。霍尔怀疑结果是“met”形式允许多巴胺停留更长时间，并且患者在用药物或安慰剂治疗后有更强的疼痛缓解感。
在第一组患者中，霍尔发现了相当大的相关性:肠易激综合征(IBS)患者对伪针灸的反应似乎随着遗传变化而改变。在伪针灸治疗中，病人感觉针似乎已经刺穿了皮肤。总的来说，接受伪针灸治疗的患者比未接受治疗的患者症状缓解更明显。
然而，大都会型的人收获特别大。平均而言，在500点严重程度量表上，它们比val-val型高50点，并且具有两个等位基因之一的人数处于中间。霍尔于2012年在《公共科学图书馆——综合卷》上发表了相关成果。
很快霍尔指出，COMT可以影响许多神经通路，因此它与安慰剂的关系可能比多巴胺分解更复杂。"事实上，其机制尚不清楚."她说。由于霍尔的IBS研究依赖于他自己报告的疼痛，其他研究人员警告说，它将无法区分真正的症状改善和所谓的反应偏差——患者倾向于在问卷中报告症状缓解。换句话说，见过面的人可能更喜欢说他们感觉更好。
但是霍尔的基因可能不是全部。2008年，瑞典乌普萨拉大学的心理学家托马斯·富尔马克和他的同事报道了一种调节血清素产生的基因变异，以预测哪些社交恐惧症患者对糖丸最敏感。然而，富尔马克发现COMT和安慰剂对这种疾病的反应之间没有相关性。2013年，由Zubieta领导的研究小组发现，在健康对照组的疼痛刺激中，有一个基因与安慰剂引起的症状缓解有关，但他不认为同样的机制适用于其他情况。
排除敏感的人
美国埃默里大学的神经学家海伦·梅伯格认为霍尔的COMT实验是测量安慰剂和药物反应的一小块生物标志物。"我们从菜单上点菜，这需要自助餐."她说。
但是霍尔的发现引起了温克勒的注意。如果公司能够识别和排除强安慰剂应答者(他说met-met类型占25%)，他们就可以进行更小但更具统计学意义的试验。温克勒和BIDMC申请了基于COMT基因筛选和排除潜在受试者的专利，以及另一项利用该基因对安慰剂应答者进行临床预测的专利。目前，霍尔是Biometheus的免费科学顾问，但如果市场测试成功，他将获得一些版税。
温克勒说，一些研究疼痛、中枢神经系统疾病和免疫状况的公司对这项测试表示了兴趣。他希望利用大量的遗传数据来发现COMT变异体和安慰剂在其他疾病中的对应关系。
温克勒还提到，有理由相信，食品和药物管理局将支持该公司使用COMT筛选测试参与者。该机构已经批准了各种旨在减少安慰剂对照组反应的改进策略。其中，最常见的策略是给所有潜在参与者服用安慰剂，“如果他们感觉太好，他们将被排除在外，”美国食品和药物管理局药物评价和研究中心副主任罗伯特·坦普尔说。将安慰剂对照组的反应最小化的最好方法是“在每个人的意识中”。
然而，使用COMT基因来选择测试参与者将带来新的问题。国立卫生研究院国家补充和替代医学中心的临床神经学家卢安娜·科洛卡说，其中之一是它依赖于这样一个假设，即对安慰剂反应强烈的人不会有异常的药物反应。如果在安慰剂反应和药物反应之间有一个共同的机制，排除对安慰剂最敏感的人也可能模糊药物的实际效果。
杜克大学临床研究所实验生物伦理项目的心理学家凯文·温福特提出了另一个问题:“你创建了一个似乎在未来不可能接受这种药物的团体。”他说，“所以你得到的是一个关于它在实践中如何运作的错误图像。”