毫无疑问，强迫症是最具致残性的精神疾病之一，可导致严重的社会职业损害和生活质量下降。在许多情况下，“常规”或“一线”治疗的疗效并不理想。然而，“难治性强迫症”的真正含义可能低于预期。本文简要介绍难治性强迫症的生物治疗策略，旨在为临床提供指导。
“耐火材料”的定义
一个基本问题是如何定义“耐火材料”。治疗结果通常根据耶鲁-布朗强迫量表(Y-BOCS)的降低程度进行评估，强迫观念和行为根据强迫症、精神疼痛、控制、对症状的抵抗力和日常干预的时间进行评估。
然而，什么是回应仍有争议，通常是减少的百分比。然而，即使这种百分比的减少真的发生了，一些病人仍然有明显的症状和“反应”是名不副实的。另一个指标是症状缓解，这在强迫症治疗中往往难以实现。一般认为，Y-BOCS评分是合理的缓解阈值，而Y-BOCS评分< 12在治疗研究中被用作“良好状态”的指标，并且一些其他研究建议使用10作为阈值。
然而，症状指标不一定与残疾程度相关，在强迫症治疗反应中也应考虑残疾的测量指标。一个通用的残疾量表，如希恩残疾量表，足以进行宏观控制。然而，为了整体治疗的目的，人们仍然需要对患者的心理残疾程度进行更微妙的讨论。
单一药物疗法
对于强迫症的一线生物治疗的选择几乎没有争议:SSRIs具有良好的疗效和耐受性记录，包括氟伏沙明、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰和艾司西酞普兰。例如，与安慰剂相比，艾司西酞普兰20毫克组起效更快，疗效优于10毫克组。
对于强迫症症状，SSRIs呈现缓慢和累积的发病模式。与安慰剂相比，症状的改善可在开始治疗后1-2周开始，并持续增加至少24周。在治疗的早期，焦虑的短暂加重很少出现在强迫症的急性发作期研究中。由于临床益处可能需要一些时间来积累，“合理的”强迫症临床研究应该持续12周。没有足够的证据表明，在强迫症的治疗中，哪些SSRIs具有最佳的疗效和耐受性。
一般来说，治疗强迫症所需的抗抑郁药物剂量应高于治疗抑郁症所需的剂量。目前的争论是，文献没有就抗抑郁药的绝对剂量达成一致。此外，在某些情况下，维持常规剂量的抗抑郁治疗可能最终会奏效，而医生可能会过早采用积极的给药方案。但可以肯定的是，如果低剂量的固态重组人胰岛素效果不好，增加剂量并监测疗效和耐受性是明智的。
根据临床试验证据，在治疗强迫症时，可在以下剂量中加入本品:艾司西酞普兰:60毫克；；氟西汀:120毫克；；帕罗西汀:100毫克；；舍曲林:400毫克。最近的一项荟萃分析表明，高剂量的固态继电器确实更有效地治疗强迫症，但它们也在一定程度上牺牲了耐受性。尽管更高的剂量可能会给一些人带来额外的好处，但医生必须谨慎，在过度使用的背景下尽可能避免危险的副作用。鉴于近年来人们对高剂量西酞普兰潜在心脏风险的关注，在高剂量使用上述药物时，心电图检查是一项公平的措施。
如果高剂量的SSRIs失败，临床医生将面临以下困境:改用另一种药物还是继续增加剂量？任何选择都有优点和缺点，但总的原则是:
如果患者确实从最初的药物治疗中获得了一些切实的好处，他应该倾向于选择增加剂量。
如果最初的药物治疗没有益处或益处很少，此时更换敷料是明智的。然而，也有一些病人直到几个月后才对治疗有反应。
在临床工作中，医生通常会选择使用另一种药物，这种药物对某些患者有效。然而，关于哪些患者对哪些药物有反应的研究证据仍然很少。
抑郁症治疗中的一个常见情况是，一些重度抑郁症患者或对SSRIs无明显反应的患者转而使用SNRIs。然而，在强迫症治疗领域，这种方法几乎没有证据支持。例如，一些研究表明帕罗西汀在60毫克治疗后无效，文拉法辛300毫克没有明显的益处。然而，如果抑郁是强迫症突出的共病特征，社交焦虑障碍也是一个合理的选择。然而，应该注意的是，高剂量SNRIs可能会引起肾上腺素的副作用，停药也可能会引起一些问题，尤其是文拉法辛。
证据表明氯丙咪嗪能有效治疗强迫症。氯米帕明与其他三环类药物的区别在于，虽然氯米帕明同时具有去甲肾上腺素功能，但对5-羟色胺再摄取有较强的抑制作用。随机对照研究已经证实了这种三环类抗抑郁剂对强迫症治疗的作用，但治疗所需的剂量(高达300毫克)可能会导致患者难以忍受的副作用，如抗胆碱能和镇静作用，因此需要监测血药浓度和心电图。
有证据表明氯米帕明在治疗强迫症方面优于单药抗精神病药物，但对头对头疗法的研究很少。应该指出的是，氯丙咪嗪的副作用非常大，很难实现真正意义上的盲设计。大多数指南建议，氯米帕明应该在两种SSRIs高剂量治疗无效后再次尝试，主要是因为它的耐受性不好。静脉注射氯米帕明曾在一些治疗中心流行:它避免了首过代谢，显然可能给一些患者带来特殊益处；然而，该成本阻碍了其在常规临床实践中的应用。
尽管一些医生声称他们将使用传统的单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)作为强迫症的治疗选择，并报道了使用这些药物后对一些患者的巨大治疗益处。然而，在强迫症的治疗中，抗精神病药物的地位尚未确定。具有新机制的抗抑郁药是否在强迫症治疗中发挥作用也不清楚。病例报道和病例组报道褪黑素M1/M2受体激动剂和5HT2受体拮抗剂阿戈美拉汀可有效治疗强迫症；。该药物通常耐受性良好，可能是不能耐受SSRIs的患者的新选择。然而，到目前为止，用于治疗强迫症的药物的最佳剂量还没有确定，并且还没有获得用于治疗强迫症的适应症。据我们所知，多受体抗抑郁药物涡旋素尚未用于强迫症的治疗，但其对5-羟色胺转运体的作用表明其可能具有治疗潜力。像阿戈美拉汀一样，沃克斯汀没有强迫症的迹象，并且该药物用于强迫症治疗的剂量尚未确定。
联合用药
许多强迫症患者对一线、二线或三线单一疗法反应不足，这需要临床医生联合使用其他药物。联合药物治疗有一些一般考虑，包括药物相互作用和比单一药物治疗更严重的副作用。然而，有些组合策略有合理的循证基础，而且大多数是安全的。谨慎的做法是一次联合一种药物，仔细监测疗效和副作用，在联合另一种药物之前停止使用任何无效的药物。
就抗抑郁药而言，最巩固的联合策略是SSRIs+氯米帕明。尽管研究数据仅限于一些小的病例组或开放研究，但是来自随机对照试验的证据是不一致的。氟西汀和西酞普兰作为这种联合用药的抗抑郁药物已经在研究中得到证实。使用此联合方案时，还建议监测氯丙咪嗪的血药浓度并进行常规心电图检查。此外，这种组合还有诱发5-羟色胺综合征的风险。一种SSRI+另一种SSRI的组合也已经在临床实践中使用，但是没有强有力的临床试验数据来支持这种用法。
当治疗难治性强迫症时，越来越常见的联合策略是SSRIs+一种非典型抗精神病药物。早期研究表明，匹莫司和氟哌啶醇联合氟伏沙明对伴抽搐的强迫症患者有较好的治疗效果。最近对随机对照研究的荟萃分析表明，足够的研究支持SSRI联合利培酮治疗强迫症，剂量范围为0.5-3.0毫克；对于后者。至少在短期内，阿立哌唑6-30毫克的组合也是有效的，而奥氮平(2.5-20毫克)和喹硫平(50-600毫克)的组合没有这种效果。事实上，奎硫平在临床上应用广泛，剂量范围也很广。它具有抗焦虑、抗抑郁和帮助睡眠的作用。
当然，具体药物的选择应该因人而异。例如，奎硫平肯定对失眠和广泛性焦虑症状有用，但阿立哌唑是嗜睡和体重增加患者的明智选择。由于药物的确切剂量和疗程尚未完全确定，因此有必要因人而异。
Fineberg等人对难治性强迫症的药物治疗进行了有益的综述。他们的结论是，一些以前被认为对治疗强迫症有效的药物在研究后无效，包括碳酸锂、丁螺环酮、吲哚基、地昔帕明、肌醇、舒马曲坦和纳曲酮。苯二氮卓？在这些药物中，氯硝西泮联合氯硝西泮已获得一些证据，其机制可能是药物的5-羟色胺能效应。在为期12周的安慰剂对照研究中，抗惊厥药托吡酯对强迫行为有一定的影响，但对强迫观念没有显著影响。在西酞普兰40-80mg的基础上联合使用米氮平仅显示短期的益处，其机制可能是米氮平的镇静作用。最近的两项研究表明，5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼(1-4mg/d)具有良好的疗效和耐受性，相关药物格拉司琼(2mg/d)也具有潜力。
谷氨酸诱导的神经系统逐渐成为强迫症治疗的研究热点。其中，研究最多的是美金刚胺:在一项为期12周的试验中，美金刚胺5C20mg用于对SRI无反应且显示出一定疗效的患者。这种药耐受性好，没有明显的不良反应。在小规模试验中，利鲁唑也显示出潜在作用，但该药物对胰腺炎造成的不良反应限制了该药物的应用。在暴露疗法中，D-环丝氨酸联合甘氨酸的临床结果是不一致的。甘氨酸也能给小案例小组研究带来好处。然而，药物引起的恶心和不愉快的味道导致大量受试者从研究中退出。
经颅磁刺激、神经外科和深部脑刺激
经颅磁刺激是治疗抑郁症的常用方法，但其在强迫症治疗中的应用有限。最近的文献综述表明，频率为1Hz的颞下颌关节紊乱病和频率为20Hz的深部颞下颌关节紊乱病作用于前辅助运动区，对强迫症的治疗效果都是令人兴奋的。显然，人们还需要进行进一步的研究。
难治性强迫症的神经外科治疗历史悠久，但很难通过随机对照试验对其进行评估。目前，伽玛刀已经在很大程度上取代了传统的外科技术。在最近的一项随机对照试验中，研究人员对8名重度强迫症患者进行了伽玛刀晶状体囊切开术。结果显示，在第12个月，3名受试者产生了治疗反应，定义为Y-BOCS评分降低35%，临床整体印象-症状改善(CGI-I)量表改善或显著改善，2名受试者在54个月的随访中进一步定义为反应者。此外，4名受试者中有2名受试者最初接受了伪疗法，然后接受了开放性精神病手术。
作为一种新的对许多疾病的干预措施，深部脑刺激已经成为一种“可逆”的外科替代治疗选择。对于患有严重难治性强迫症的患者，在过去的15年中，已在多项研究中测试了DBS，包括至少8项开放标记研究和6项随机对照试验，其中多项解剖目标包括内囊前肢、腹侧内囊/腹侧纹状体等。被利用了。虽然这种治疗方法可以将50-60%的患者提高30-40%，但是还没有为个体患者建立最佳目标。鉴于有越来越多的证据，但仍然相对有限，DBS被认为是一种实验性治疗强迫症。除了治疗本身，治疗效果的出现还取决于对耐心和刺激参数的优化，包括电压、刺激频率等。以及与包括认知行为疗法在内的心理疗法的结合。
结论
关于如何治疗对一线治疗没有反应的强迫症患者的研究证据很少。毫无疑问，高剂量的SSRIs和氯丙咪嗪具有良好的循证数据。SSRI和氯米帕明联合用药的证据有限，但有证据支持SSRI和氯米帕明联合用药。因此，有必要对氯丙咪嗪的血药浓度和心电图进行监测。尽管某些非典型抗精神病药物的联合应用有循证证据，并已在临床上应用，但并不是对所有患者都有效，因此残留症状仍很常见。这些药物的组合必须权衡利弊。氯硝西泮值得考虑用于有大量广泛性焦虑症状的患者。
就其他协同策略而言，美金刚和昂丹司琼在某些情况下似乎有效且耐受性良好。颞下颌关节紊乱病可能在强迫症的治疗中有一席之地，但是对于哪些患者可能受益以及哪个部位更适合作为治疗靶点的指导仍然很少。如果以上所有治疗方法加上专业心理治疗都失败了，经慎重考虑后可以给予DBS，这种治疗可能会给一些患者带来显著的效果。伽玛刀精神外科手术可能也是有益的，但许多治疗中心没有这种力量。