《科学转化医学》是《科学》杂志旗下的一份著名期刊，它关注从“基础研究”到“潜在疗法”的转变。在杂志最近发表的一篇论文中，由中国学者领导的团队发现了一种潜在的新药物分子。令人高兴的是，它有望给那些无法用明星抗癌药物治疗的癌症患者带来新的生命。

研究中提到的明星抗癌药物叫做ibrutinib，这是一种真正的畅销药物。自2013年首次获得批准以来，它已连续获得美国食品和药物管理局10次批准，用于治疗各种血液癌症。

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如此多的批准背后是它对血癌的神奇疗效。以本研究涉及的套细胞淋巴瘤为例，其缓解率接近70%。也就是说，平均每治疗10名患者，就有7名患者的癌症状况有所改善甚至消失！

但即使是这种明星抗癌药物也会失败。然而，一旦癌细胞对伊比替尼产生耐药性，留给患者的治疗方法就只剩下少数了。对这些病人来说，存活一年的存活率只有22%，不到四分之一！

出于这个原因，德克萨斯大学MD安德森癌症中心分校的团队决定寻找新的药物来改变病人没有药物可用的情况。他们需要做的第一件事是理解为什么癌细胞对药物有耐药性。

本研究的两位交流作者是(左)教授和(迈克尔)王教授(照片来源:)。

从作用机制来看，伊比替尼是一种BTK抑制剂。BTK是一种参与细胞信号传导的蛋白质，可以影响细胞发育。因此，在过去，许多科学家认为耐药性源于BTK突变。然而，在套细胞淋巴瘤中，研究人员很少从患者身上检测到BTK突变！换句话说，一定有其他机制让癌细胞逃逸。

结果，研究人员招募了37名患者，并对他们的癌细胞进行了一系列分析，包括外显子测序、DNA拷贝数变异分析和总转录组RNA测序分析。下面的分析结果揭示了一个有趣的现象——为了逃避明星抗癌药物的治疗，癌细胞积极寻求改变并改变了它们的代谢途径！

具体而言，对伊布利特耐药的套细胞淋巴瘤中癌细胞的代谢倾向于氧化磷酸化和谷氨酰胺代谢。仍然很难说这将如何影响癌细胞的存活。然而，这一现象为研究人员提供了一种新的治疗思路——如果我们能抑制氧化磷酸化和/或谷氨酰胺代谢，我们能抑制这些耐药癌细胞的存活吗？

随后的实验结果证实了他们的推测。使用氧化磷酸化抑制剂IACS-010759(能够靶向线粒体电子转移链的复合物1)，这些抗药性癌细胞的生长在体外培养中被显著抑制。研究人员还在使用这些耐药癌细胞构建的小鼠疾病模型中观察到了同样的现象。

IACS-010759在小鼠疾病模型中也获得了阳性癌症控制效果(图片来源:参考[1))

“我们发现倾向于氧化磷酸化和谷氨酰胺代谢的代谢变化与套细胞淋巴瘤对伊布利特的耐药性有关，”本研究的通讯作者之一迈克尔·汪教授说。“IACS-010759对氧化磷酸化的抑制作用可在体内和体外实验中显著抑制伊布利特耐药肿瘤模型的生长。”

本研究的另一位通讯作者王苓华教授指出，这些结果表明“对癌症的活性代谢途径如氧化磷酸化和谷氨酰胺代谢的探索有望为套细胞淋巴瘤和其他淋巴瘤带来更好的临床预后”

接下来，科学家计划进行临床试验来评估IACS-010759治疗淋巴瘤的潜力。其中，他们还希望被纳入对伊比替尼有耐药性的患者群体。如果实验成功，无疑会给那些已经深陷绝望的病人带来新的希望。