几天前，一位著名的主持人死于癌症，使人们再次意识到魔鬼“癌症”的恐怖。然而，有一种癌症被称为“癌症之王”，甚至更有名更可怕。这是胰腺癌。

胰腺癌是一种恶性程度高、预后差的消化道肿瘤。病人的五年存活率不到5%，因此被称为“癌症之王”。胰腺癌细胞并不孤单。它们与周围的其他非肿瘤细胞和非细胞成分相互勾结，共同构筑一个促进其恶性发展和转移的巢——胰腺癌微环境。丰富的细胞外基质是胰腺癌微环境最突出的病理特征，就像一个紧密的屏障，阻止化疗药物渗入肿瘤发挥抗癌作用。这也是胰腺癌临床治疗几十年没有突破的重要原因。

胰腺星状细胞是胰腺癌微环境中的关键间质细胞。在正常胰腺组织中，胰腺星状细胞处于静止状态。在癌变过程中，胰腺癌细胞发出分子信号，对胰腺星状细胞进行“洗脑”，使其呈现出裸露牙齿和爪子的激活状态。

活化的胰腺星状细胞分泌大量的细胞外基质，如胶原，以促进胰腺癌组织的过度纤维化和增殖，并保护癌细胞免受药物的杀伤。同时，它还与胰腺癌细胞形成复杂的分子调控网络，全面促进癌细胞的生长、浸润和转移。

既然活化的胰腺星状细胞是如此有害，将其去除能促进胰腺癌的治疗吗？一些研究表明，这种简单而粗暴的切除策略不利于胰腺组织内环境的平衡，反而会导致胰腺癌的进一步恶化。

既然它不能被直接移除，我们能不能改变我们的思维，引导他们“改邪归正”？

最近，中国科学院国家纳米科学中心的研究人员开发了一种纳米药物，通过教导癌细胞利用的胰腺星状细胞“正邪正正”，促进胰腺组织正常微环境的恢复，并打破阻断给药的封锁，可以显著改善胰腺癌的化疗效果。

该纳米药物以聚乙二醇修饰的阳离子金纳米粒子为载体，负载有诱导胰腺星状细胞静止的小分子药物(ATRA)和抑制胰腺星状细胞胶原分泌的小干扰核糖核酸(热休克蛋白47 siRNA)。基于聚乙二醇去除机制，在纳米系统设计中引入具有肿瘤微环境特异性反应的开关，可进一步提高肿瘤部位活化的胰腺星状细胞的药物摄取和siRNA转染效率，同时保证体内给药的稳定性。

图:纳米药物设计(一)及其调节胰腺星状细胞静息和促进胰腺癌治疗的示意图(二)

在来自胰腺癌患者的胰腺星状细胞中，纳米药物促进活化的PSC返回到静止状态，从而抑制各种细胞外基质的分泌。在胰腺癌细胞和胰腺星状细胞一起接种的小鼠胰腺癌原位肿瘤模型中，纳米药物实现了胰腺星状细胞激活状态的有效逆转；通过微环境基质代谢的综合调节，促进胰腺癌微环境的基质平衡，增强化疗药物在肿瘤组织中的富集和渗透，显著提高胰腺癌的化疗效果。

本研究首次实现了基于胰腺星状细胞静息纳米药物的胰腺癌微环境稳态调控，为有效突破其他具有相似纤维化特征的肿瘤微环境阻塞，促进现有临床治疗提供了新思路。