瘦素是脂肪组织分泌的一种激素。它可以通过与其受体结合来激活相应的神经元，并向大脑发出“我饱了”的信号，从而抑制食欲，增加能量消耗，减少脂肪合成和储存。
这是肥胖人士的福音！
但事实上，真正的肥胖人群并不缺乏瘦素，甚至他们的瘦素水平也远高于普通人。然而，由于瘦素信号通路的中断，大脑无法接收到“饱”的信号，相反，它不停地喊着“饿”，而且越胖吃得越多！
今天，圣迭戈加利福尼亚大学的Geert W。Schmid-sch nbein教授揭示了高脂肪饮食破坏瘦素信号通路的“阴谋”。高脂饮食可以诱导下丘脑神经元产生更多的基质金属蛋白酶-2(Mmp-2)，这种酶会切断人体内的瘦素受体，破坏瘦素信号通路，使人肥胖失控！
只要Mmp-2被抑制，瘦素受体可以正常表达，血清瘦素水平恢复正常，高脂饮食喂养的小鼠体重增加明显减少。这篇文章发表在《科学转化医学》上。
本文通讯员Geert w . Schmid-Schnbein教授。
通过切断瘦素受体来阻断瘦素的信号通路，奇点蛋糕不禁感叹Mmp-2的险恶用心。那么，研究人员是如何发现这个“阴谋”的呢？
研究人员用12周的高脂肪饮食诱导老鼠肥胖，并无助地看着它们吃越来越多的脂肪并喜欢吃。即使血清瘦素水平仍然很高，他们也无法控制自己的体重和食欲。
由于瘦素的主要作用区域在中枢神经系统，研究人员简单地测量了实验小鼠大脑中的总蛋白酶活性。结果表明，一个Mmp-2同志非常突出，其活性是对照组的2.5倍。
它们都是蛋白酶。如何增加Mmp-2活性？它们都是蛋白酶。如何增加Mmp-2活性？
怀疑自然落在Mmp-2上。
Mmp-2是一种蛋白水解酶，能降解多种细胞外基质，在生理生化过程中发挥重要作用。
唉，细胞外基质的降解？细胞外基质不是一些分布在细胞外或细胞表面的大分子多糖和蛋白质吗？
研究人员很快检查了瘦素受体是否存在。答案当然不是。高脂肪饮食的小鼠体内的瘦素受体比对照组少了将近一半。
然而，只有Mmp-2水平的升高和瘦素受体水平的降低不能说是Mmp-2对瘦素受体的降解。接下来，研究人员仔细分析了瘦素受体的结构，发现了其中的Mmp-2识别位点，还检测到了下丘脑细胞中瘦素受体的剪切片段，断裂与Mmp-2识别位点一致！
真正的锤子Mmp-2做了坏事！
Mmp-2缺陷小鼠(灰色)比野生型小鼠(黑色)苗条得多
为了验证Mmp-2缺乏对高脂饮食诱导的肥胖的影响，研究人员构建了一个Mmp-2缺乏的小鼠模型。野生型小鼠被用作对照，并以高脂肪饮食喂养。
结果不出所料，与野生小鼠相比，缺陷小鼠的体积更小，体重增加更慢，食欲更小。更重要的是，即使在高脂饮食下，缺陷小鼠的瘦素受体仍保持在良好水平，几乎是高脂饮食下野生型小鼠的两倍，仅略低于正常饮食下野生型小鼠的水平。
我不想吃它，Mmp-2强迫我吃它。
当然，目前的技术还不足以敲除一个人的Mmp-2基因，所以研究人员选择了下一个最好的方法，设计能够抑制Mmp-2的发夹型核糖核酸，将其输送到下丘脑，这是Mmp-2表达的“重灾区”，然后给老鼠喂食12周的高脂肪食物。
果然，与对照组相比，小鼠的瘦素受体水平已经恢复，体重增加已经大大减少，血清中的“虚高”瘦素水平也下降了。
最后，研究人员还发现了高脂肪饮食诱导Mmp-2分泌的来源，即下丘脑中的星形胶质细胞和AgRP神经元。
这篇文章的第一作者Rafi Mazor说，他们想找出为什么高脂肪饮食可以诱导Mmp-2活性的增加，并设计一种抑制剂来抑制Mmp-2活性或Mmp-2激活途径，从而真正帮助人们减肥。当然，大规模临床试验也是必不可少的。
“为了更好地理解高脂饮食引起的瘦素受体降解和瘦素功能丧失，我们还有很多工作要做。”