谈到人工设计的蛋白质，华盛顿大学的大卫·贝克教授是业内当之无愧的“大神”。由50岁的美国科学院院士领导的团队代表了计算和模拟蛋白质功能以及进行人工设计领域的前沿。今年早些时候，他的团队首次从零开始设计了一种抗癌蛋白，其结果也发表在《自然》杂志上。
大卫·贝克教授是人工蛋白质设计领域的领军人物之一(照片来源:HHMI)
上周，贝克教授的团队在顶级学术期刊《科学》上取得了另一项突破。这一次，他们设计的蛋白质会变形！
为什么蛋白质会“变形”？
为什么这项研究可以发表在《科学》上？这是从它的意义开始的。借助于计算机，我们获得了一系列蛋白质设计的原则，并可以从头开始设计自由能最低的氨基酸序列，使形成的三维蛋白质结构具有超高的稳定性。
尽管这是人工蛋白质设计的一个突破，但它的实用性明显有限。这些人造蛋白质非常稳定，像岩石一样坚硬。它们可以是一个很好的结构框架，也可以与其他蛋白质紧密结合，但在自然界中，许多天然蛋白质更加灵活，在不同的环境中可以表现出不同的构象。这些蛋白质也经常具有“转换”功能，利用不同的构象做不同的事情。
流感病毒血凝素蛋白的“变形”是释放流感病毒遗传物质的关键(图片来源:国家自然科学基金)
例如，在流感病毒内化到细胞中后，表面上的血凝素(HA)蛋白将在酸性环境中“变形”，促进内体的细胞膜和流感病毒的脂质膜的融合，从而允许流感病毒的遗传物质顺利进入细胞质并开始复制。
可以看出，“变形”可以给蛋白质增加许多额外的功能，也是科学家想要了解和控制的蛋白质的特征之一。但是说起来容易做起来难。从自然界经过几十亿年进化而来的蛋白质分子的氨基酸序列不仅可以形成一个理想的结构，而且可以根据周围环境的变化而变化。破解自然密码有多容易？
展现人类智慧
但是贝克教授的团队做到了！
多年来，该团队积累了大量的经验，这使得他们专注于一种叫做组氨酸的氨基酸。在中性条件下，这种氨基酸不带电荷。然而，当环境变得微酸性时，它将带正电，从而影响其形成氢键的能力。研究人员得出结论，这种特性可以帮助蛋白质“变形”
组氨酸是蛋白质变形的关键(图片来源:参考资料
在酸性条件下，人工设计的蛋白质可以结合并破坏脂质体的膜结构(照片来源:参考材料
它进入溶酶体但没有降解，这表明这些蛋白质的“变形”带来的影响(图片来源:参考[1))
这些结果清楚地说明了蛋白质的成功“变形”。研究人员解释说，被细胞吞噬后，这些蛋白质在酸性溶酶体中开始变形，从而破坏溶酶体的膜结构。这就像胃中的一个洞，让胃酸流出，自然地削弱了溶酶体的消化能力。
同样，如果这些可变形蛋白质中的组氨酸变成其他氨基酸，这些蛋白质将失去变形能力。在溶酶体中，它们被完全消化。
在论文的最后，研究人员指出，目前，如果要将生物制剂输送到细胞质中，需要使用许多“粗略”的方法，这可能会带来毒副作用。尽管病毒载体看起来不那么“粗糙”，但它也会导致免疫风险。在这项研究中，随着酸碱度的变化而变形的蛋白质有可能将细胞内的分子释放到细胞质中，因此有望带来一种新的药物递送方法。
“设计能够以可预测的方式改变的蛋白质有望带来新一波分子药物，”贝克教授说。“这些分子可以穿透细胞内的身体，因此有可能带来新的药物输送工具。”