目前,有一种药物可能是有效的,那就是瑞奇威。

-世卫组织外国小组组长

截至2020年2月25日,新型冠状病毒(201nCoV,以下简称新型冠状病毒)已在中国大陆共造成80,567例确诊病例。死亡人数为3016人,是2003年非典死亡人数(774人)的四倍。它正通过人际传播传播到中国,并具有全球趋势。

新皇冠肺炎应该是近年来最严重的传染病,但纵观人类传染病的历史,有许多更致命的疾病,但人类并不束手无策,“人类历史上最大的种族灭绝”天花病毒可以用疫苗治疗。在使用抗菌药物之前,曾导致数千万人死亡的瘟疫。每年一度感染3亿人的疟疾,也可以用青蒿素来治疗。

青蒿素(来源:新药交易所)

为什么没有药可以治愈这种新发肺炎?目前,除了疾病爆发后的早期筛查、早期隔离和早期治疗外,临床上没有特定的药物。病人主要依靠自己的免疫系统来战胜病毒。这相当于一个人的细胞拿着一把小刀对抗一个全副武装的病毒。这种病毒还会侵入占据细胞工厂的细胞,制造出自己的同类,从而攻击更多的细胞,导致免疫系统崩溃。

冠状病毒模拟图(来源:浙江新闻网)

科学家的法宝:“穴位疗法”

面对这场突如其来的战斗,科学家们也在迅速开发药物,那么他们有什么手段呢?答案是:“对症下药”,换句话说,“穴位疗法”是科学家的法宝。

在“穴位疗法”中首先要知道的是这种病毒攻击的机制是什么。这种新的冠状病毒分四步侵入人体细胞:抓取、进入、复制和退出。

掌握:病毒通过触须(S蛋白)(表面需要ACE2蛋白)牢牢捕获细胞,这是感染人类呼吸道上皮细胞的第一步。

简介:细胞内摄取,将病毒的遗传物质单链核糖核酸吸入细胞。

复制:遗传物质释放到细胞质后,病毒的核糖核酸将占据细胞的合成机器,开始翻译病毒蛋白,绑架细胞并强行组装病毒。一种新产生的酶是核糖核酸依赖的核糖核酸聚合酶。它的功能是复制和形成新的病毒遗传物质,这也是它没有逆转录(遗传物质的转化)的武器之一。然而,生成的蛋白质需要被剪切才能生效,这是其另一种武器蛋白水解酶的功能。

新病毒核糖核酸与新病毒蛋白质结合,组装出大量新病毒,释放出原始宿主细胞,并继续寻找新的目标。

面对这些病毒武器,我们要么强化我们的长矛,要么强化我们的盾牌,以赢得与病毒的战争。

使用矛和盾的想法来击败病毒(来源:pixabay)

对抗新皇冠病毒的“矛”

旨在对付病毒的药物是特制的。这种矛可以选择攻击病毒复制周期的各种底物、酶和病毒表面蛋白(即上述病毒的武器),包括Ridgeway和Ribavirin。

因为不同的冠状病毒具有特定的树突蛋白质,所以针对新冠状病毒的树突蛋白质的特定抗体目前处于研究和开发的早期阶段。制造一种能直接攻击新冠状病毒的特定药物类似于制造导弹,难度系数很大。加上冠状病毒是特殊的,虽然它是核糖核酸病毒,但没有反转录,以前的抗逆转录病毒药物是无效的。

药物靶向目标(来源:SSYER)

然而,不同病毒的蛋白激酶和底物具有高度相似性(一些功能相似的蛋白具有相似的结构)。同一种蛋白激酶抑制剂可能对不同的病毒有广谱作用,所以最快的方法是筛选广谱抗病毒药物。而筛选广谱药物的最佳方法是新用旧药。这相当于取出所有已经存在的外壳,轰炸病毒,看看哪个有用。

克里兹是其中之一。1月26日,北京卫生委员会证实,抗艾滋病药物克利茨可以试用新的肺炎。神职人员是抗病毒药物洛匹那韦和利托那韦的复合制剂,并且是蛋白酶的抑制剂。它们可以单独抑制非典冠状病毒,并且这种组合可以产生协同效应。尽管在武汉金印滩医院分离和治疗的99例新诊断冠状病毒患者中,75例接受了神职人员和其他抗病毒药物,但神职人员对新诊断冠状病毒的疗效仍缺乏临床数据,且疗效和安全性尚未报道。

来源:接口网络

另一家是吉利的药品研究公司里奇韦。尽管其体外实验和动物模型数据显示,里奇韦通过抑制病毒的核糖核酸合成酶(RdRp)来抑制包括非典在内的各种冠状病毒。然而,其有效性和安全性仍有待于三期临床试验的证实。根据国务院的联合防御和控制报告,该药物目前正在武汉的几家医院进行临床试验,结果预计将于4月27日公布。此外,fabiravir也是一种病毒核酸合成酶,也是筛选的重点。

美国吉利科学公司(来源:n.eastday.com)

阿比朵尔是苏联制药厂开发的一种预防和治疗流感的药物。李兰娟团队的初步研究结果表明,阿比朵尔可以抑制新冠状病毒的感染,还可以抑制病毒引起的细胞病变效应。截至2020年2月14日,共有6项阿比朵尔治疗新发肺炎的临床试验被注册。

氯喹是一种已上市多年的抗疟药。研究表明,氯喹对许多病毒的复制有抑制活性。一些研究认为,氯喹可以影响宿主细胞中糖基转移酶或糖基修饰酶的活性,从而干扰乙酰胆碱酯酶2的正确糖基化过程,最终阻断非典型肺炎衣原体与其受体乙酰胆碱酯酶2的结合。钟南山院士介绍,磷酸氯喹目前正在中山二院和中山五院进行108例临床试验,平均时间为4.2天,高于阿比多和克利茨的7天。然而,没有严格的临床对照实验,因此不能说它对新发肺炎绝对有效。

抵御新皇冠病毒的“盾牌”

提高细胞的自身免疫能力就是建立一个屏障来阻止病毒进入宿主细胞。这种屏障可以抑制新的冠状病毒结合血管紧张素转换酶2,或“捕捉”新的冠状病毒。它还能抑制细胞内吞,阻断病毒进入的过程。还有干扰素,它能使细胞在对病毒的“抵抗战争”中更加“铁腕”,促进病毒遗传物质核糖核酸的降解,并抑制病毒蛋白质的翻译。以下是一些“屏蔽”药物。

疫苗,目前还没有批准的针对人类冠状病毒感染的抗病毒疫苗,包括非典、中东呼吸综合征和这一次出现的新冠状病毒。因此,开发一种安全稳定的疫苗是非常必要的。

α-干扰素使邻近细胞处于抗病毒状态,这相当于加强细胞的“屏障”。应该注意的是,世界范围内批准用于治疗病毒性疾病的干扰素主要是α-干扰素。在新皇冠肺炎的防治中,α-干扰素被列入工业和信息化部的防疫和控制重点保障材料(医疗急救)清单。

攻击和防御的结合可以真正战胜病毒。抗病毒药物和干扰素的组合是矛盾组合的治疗例子。更多潜在的药物也在测试中。这些潜在药物包括总共75种正在进行临床研究的药物,其中20种已作为单一药物上市,12种作为固定剂量组合药物上市。

最近,我们可以看到逐渐发布的好消息:世卫组织声称新的冠状病毒疫苗可能在18个月内完成;瑞特·斯威的国内仿制药已经生产出来,一旦发生疫情,不受专利限制。从目前的数据来看,湖北省的疫情已经开始好转,新病例数的绝对值有所下降。

未来的挑战

尽管许多临床研究不断带来好消息,但新冠状病毒药物的开发仍面临许多挑战。

单链核糖核酸病毒具有72种可变能力,这使得你的原始抗体导弹无法瞄准新病毒,也削弱了广谱抗病毒药物如克芝在临床应用中的功效。有三种药物,广谱药物所需的有效治疗浓度过高,会导致更大的毒性。

因此,患者不应过度放大和“神化”特定药物的效果。对于重症患者,其病情和病理非常复杂,如慢性阻塞性肺疾病、哮喘和其他并发症,以及过度的免疫反应。很难确定这些药物对单独使用病毒抑制剂的重症患者的临床效果。

对公众来说,在特定药物发布之前,别忘了我们还有一个潜在的保护屏障——免疫系统,所以提高免疫力是我们最好的保护屏障。