老师们，同学们，你们好！我很高兴来丁香园和你一起学习。我是韩颖，首都医科大学宣武医院神经内科的医生。当今研究的主要内容是阿尔茨海默病临床前期主观认知下降的研究进展。
谈到广告，不可避免地会提到德国精神病学家哈里·阿尔兹海默博士。1906年，他首次报道了世界上第一位阿尔茨海默病患者，一位51岁的德国女性。她的主要表现是记忆力减退、失语症和其他认知领域的衰退。她的整个病程是五年。最后，她的身体出现屈曲挛缩，她变得大小便失禁，躺在床上，结束了她的生命。后来，阿尔兹海默博士比其他医生高，因为他对这种疾病进行了更深入的研究。她死后，他解剖了病人的大脑，发现了一种典型的关于阿尔茨海默病的病理变化，这是现在用来诊断阿尔茨海默病的金标准——老年斑和神经纤维缠结。因此，这种疾病以医生的名字命名，即老年痴呆症。
从第一个病例到现在已经有100多年了，但是我们仍然没有对这种疾病有一个清楚的了解，关于它的发病机制有许多假说。在许多假说中，β瀑布假说和tau蛋白假说是相对公认的。我们看到了这两张伟人的照片。这种疾病不可避免地会侵袭所有人。年龄是最主要也是最不可抗拒的风险因素。随着年龄的增长，发病率也在增加。与Aβ相关的病理生理变化侵入人脑，只有经过几年的代偿和最终的失代偿，疾病才会发生。我们知道，阿尔茨海默病是一种中枢神经系统退行性疾病，是不可逆转的。因此，延缓阿尔茨海默病的发病对其早期诊断至关重要。
正如世界广告协会主席所说，这种疾病就像一颗定时炸弹，时刻威胁着我们人类社会，并有随时爆炸的可能。它的发病率也很高。我们可以从权威杂志上看到，美国的发病率为520万，据估计，到2040年，全世界的阿尔茨海默病患者人数将达到8110万。
让我们先来看看世界上对这种疾病的第一个诊断标准。它发表在1984年的《神经学》杂志上。它首先由国家神经和传染性疾病和中风研究所-阿尔茨海默氏病和相关疾病协会出版。该诊断标准通常是被动诊断标准。排除所有可能导致认知能力下降的疾病后， 它在临床上被认为是“疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病 疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病的疾病。但是，当我们考虑到认知能力下降不是由其他原因引起的，而是由AD引起的，我们认为它是可能的AD。 只有在尸检中发现老年斑和神经原纤维缠结时，才能确定是阿尔茨海默病。此外，只有当它发展出影响日常生活的能力时，它才能被认为是addemantia。因此，限于当时的科学发展，到2007年，随着科学技术的进步和检查方法的不断改进，加上核磁共振成像、正电子发射断层扫描、脑脊液和基因检查，对这种疾病的了解将会更加详细。诊断标准相对于1984年的诊断标准进行了修订。其最大的特点是它首次提出了生物标志物对阿尔茨海默病诊断的意义，使我们对阿尔茨海默病的诊断从被动转向主动。根据阿尔茨海默病的典型临床症状——情景记忆减退，加上神经心理学量表的评估，再加上任何一种辅助检查，例如，在磁共振成像上可以看到海马萎缩，在FDG-正电子断层扫描上可以看到颞叶的代谢等。或者，在家族性阿尔茨海默病中，我们可以看到β1-42的下降，脑脊液中T-tau和p-tau的增加，以及APP、PS1和PS2基因的突变，这可以使我们在患者死亡前对其进行诊断。从这些我们可以看到，成像诊断和生物标记占全国的一半，非常重要。2011年，美国国家衰老研究所-阿尔茨海默病协会NIA-AA再次修订了阿尔茨海默病的诊断标准，并提出阿尔茨海默病是一个持续的病理生理过程。换句话说，我们不仅可以在痴呆阶段诊断阿尔茨海默病，而且可以将其视为痴呆前轻度认知障碍阶段的阿尔茨海默病。2011年的NIA-AA诊断标准还建议我们也可以在临床前阶段，即没有临床症状时，根据生物标志物来研究阿尔茨海默病。AD分为三个不同的阶段，诊断标准分别在三个阶段给出。对于诊断标准，除了血液、图像和尿液之外，诊断标准是AD7cNTP。从这张柱状图我们可以清楚地看到，随着认知能力的下降，在轻度认知障碍阶段不仅会出现痴呆，还会出现尿液生物标志物的异常。到2014年，除了提出了非典型阿尔茨海默病的诊断标准之外，国家疾病预防和控制中心对非典型阿尔茨海默病诊断标准的修订与2007年和2011年NIA-美国儿科学会的修订相似。同时，根据2014年IWG-2诊断标准，提出了尿液诊断的意义，即A:具体临床症状；在体内病理证据中，我们用尿液来检测AD7cNTP。如果两者一致，我们可以根据IWG-2的描述来诊断a+b符合，这支持了对阿尔茨海默病的诊断。如果只有尿检呈阳性，而临床症状呈阴性，则生物标志物表明神经退行性疾病导致的神经元损伤正在发生，这可能是由于没有临床症状的个体补偿。随着时间的推移，持续的检查和随访可能会导致临床症状。当满足a+b时，则认为支持对阿尔茨海默病的诊断。以下是尿液生物标志物在不同条件下的诊断应用。直到2011年，斯珀林博士才提出阿尔茨海默病临床前阶段的诊断标准。她认为，在阿尔茨海默病的病理过程中，在临床症状出现之前，阿尔茨海默病对人脑的侵袭已经开始很多年了。但是因为人们有大脑和认知储备，他们不会出现临床症状。如果能在早期发现和干预该疾病，将事半功倍，为我们的阿尔茨海默病早期干预提供一个良好的机会。
这是NIA-AA在2011年对阿尔茨海默病诊断标准的描述。从图表中，我们可以看到上面的实线表明，随着年龄的增长，对正常衰老的认知也在下降。虚线是阿尔茨海默病患者认知功能下降的过程。其梯度明显比正常老化更陡，下降速度明显更快。它分为三个阶段，痴呆阶段当它影响日常生活能力时，轻度认知障碍阶段之前或当它轻微影响日常生活能力时。在轻度认知障碍之前，即使神经心理量表检查未达到轻度认知障碍的标准，也不影响日常生活能力，但患者有主观主诉，包括记忆力下降或认知能力下降的主诉，自我纵向比较为下降阶段。临床前阶段分为两部分。一是AD病理性侵犯，但没有症状。一是阿尔茨海默病的病理侵袭和症状。但没有达到轻度认知障碍的客观程度。临床前阶段主要分为三个阶段。首先，β淀粉样变的病理性沉积是无症状的淀粉样变。在这个阶段，大脑中的α沉积可以在正电子发射断层扫描或淀粉样蛋白正电子发射断层扫描上看到。脑脊液检查也可看到β1-42的减少。在第二阶段，随着β淀粉样蛋白的沉积，神经元引起变性、小胶质细胞增殖和神经元凋亡，这是第二阶段。从图像上可以看出，大脑皮层变薄，海马萎缩，功能性磁共振成像降低了功能性连接。FDG-彼得可以看到代谢下降，这是我们在第二阶段可以看到的。在第三阶段，除了β和tau的变化，我们可以看到患者自我报告的记忆丧失和轻微的认知下降。虽然这一时期的下降幅度很小，但它有助于我们及早发现阿尔茨海默病。
2014年，德国精神病学家弗兰克·杰森(Frank Jessen)首次提出认知障碍的概念，即主观认知下降，这是阿尔茨海默病临床前阶段中最温和的阶段，即上述三个临床前阶段中的轻度认知下降阶段，被认为是临床前阶段中的主观认知下降阶段。让我们来看看它的概念。一般来说，主观认知下降是主观的，与客观无关。这位病人认为他身体衰退了。与今天和昨天相比，与今年和去年相比，尤其是在5年内，它有所下降。我们认为他的主观认知下降，客观检查没有达到轻度认知障碍的水平。然而，仅有主观认知下降是不够的。需要客观的检查和鉴别诊断。导致主观认知下降的原因很多，不一定是阿尔茨海默病，其他原因，如性病、抑郁和焦虑、人格和脑血管疾病等，也会导致主观认知下降，因此需要鉴别诊断。那么，主观认知在哪个阶段下降了？该图说明了绿色带表示经过年龄、性别和教育水平调整后认知水平正常的带。紫色和下降线是认知受到影响后下降的线。这条线和绿色带的交点，纵坐标显示了客观上已经达到的轻度认知障碍的水平。在此之前，虽然认知水平也有所下降，但总体认知水平仍在正常范围内。这一阶段被称为主观认知衰退阶段。这是主观认知下降的界限。在这短暂的时间里，如果我们能抓住这个机会对患者进行干预，比如阳光、饮食、锻炼等。，能有效预防疾病的发作。
主观认知衰退概念的演变。事实上，早在1982年，一些人就提出了主观认知障碍的概念，并且随着时间的推移和技术手段的进步，一些人已经从磁共振成像、正电子发射断层扫描和脑脊液中研究了疾病或症状。在轻度认知障碍的前期，我们也可以将其视为轻度认知障碍前期。这一阶段SCD的诊断标准是:第一，自我认知和先前状态的持续下降，与急性事件无关的下降，调整年龄、性别和教育水平后的神经心理量表检查在正常范围内。同时，排除下列情况，如痴呆、轻度认知障碍或其他可导致症状的严重抑郁和焦虑。此外，我们主要关注我们要研究的阿尔茨海默病临床前阶段的主观认知下降，即主观认知下降的叠加，这需要保持一致。首先，记忆力下降，而不是其他认知领域。该疾病的发病时间在过去5年，不能与年轻时(20岁)的下降相比。那毫无意义。只有与五年内的记忆和认知情况相比较，它才有意义。主诉的发病年龄只有在60岁以后才有意义，而在20岁和30岁就没有意义了。它主要区别于焦虑和抑郁。同样有意义的是，个人观点中主观记忆的下降会引起个人或他人的担忧。另一种是横向比较，与同年龄组的其他人相比，横向比较很差。这也是有意义的。最重要的是，以下三个生物标志物或客观证据对散发性阿尔茨海默病的易感基因APOE4呈阳性，这更符合临床前期阿尔茨海默病的主观认知下降。当然，这不是绝对的，因为它只是一个风险因素，不像家族遗传基因，APP、PS1、PS2都是更有力的证据。此外，皮肌炎-正电子发射断层扫描呈阳性，现在有τ-正电子发射断层扫描，脑脊液β1-42减少，T-τ和P-τ增加。这些生物标志物的任何阳性对于SCD的叠加都是有意义的。
在其流行病学中，25%-50%的65岁以上的老年人将患有记忆力衰退。随着年龄的增长，主观记忆力下降的人数增加，85岁以上的老年人比例高达88%。将不详细描述时间关系。总之，老年人的主观认知能力下降是非常普遍的，可以作为阿尔茨海默病临床前期的风向标。
虽然SCD只是一种症状和临床表现，但它对提示我们重视AD的临床前阶段是非常有帮助的。这是过去一些专家对这种疾病的研究。已经发现，与正常人相比，灰质结构和白质连接存在异常。主观认知下降不仅是患者的主观主诉，也是客观上与正常认知人群的差异，如糖代谢的正电子发射断层扫描检查和任务状态的功能磁共振成像检查等。，都显示出异常。这是我们研究小组对主观认知下降的人的研究。其背景主要是基于世界上其他人的研究，尤其是杰森提出的主观认知衰退的概念框架，它规范了每个人的研究标准。我们已经看到这个数字，它表明生物标记物的异常不仅发生在痴呆或轻度认知障碍阶段，甚至在症状出现之前。这些不同的颜色表明不同生物标记物的异常，这可以早在轻度认知障碍之前就看到。本文是对国际上主观认知衰退研究的综述。从这篇文章中，我们可以看到一些人已经用不同的方法研究了SCD，包括结构磁共振、功能磁共振和正电子发射断层扫描。这是我们的想法。我们找到两组人并比较他们。我们考虑SCD和NC在功能和结构上是否不同。SCD主要来自我在医院的记忆门诊。通过口碑或微信广告在熟人中招募。结果表明，两组人群的功能磁共振成像有明显差异。这是它的行为心理学的尺度表现，这是它的结构表现的结果。从该图中我们可以看出，这种蓝色是两组之间有显著差异的地方，并且阿尔弗值SCD明显低于NC。
未来方向:进一步扩大样本规模，改进检验方法。目前，我们仅使用功能磁共振成像、扩散张亮成像(DTI)和结构磁共振。我们医院可以做FDG-彼得，并有望在明年进行皮试。基因也已经在临床实践中得到应用。我们的实验室也可以做APOEξ4检查。我们已经完善了所有相关的生物标志物测试。最重要的是纵向随访，计划每年对这些人进行一次，以便了解其演变过程，并明确在什么基线期内大脑区域的变化可转化为轻度认知障碍和痴呆等。自从杰森教授在2014年提出概念框架，特别是SCD叠加的概念以来，我们对SCD的具体理解得到了加强，特别是生物标志物的使用，这使得我们对这些人群的研究更加活跃和有效。这是今年的AAIC年会。演讲者是彼得森，MCI的发起人，主持人是弗兰克·杰森教授。这是在与彼得森和杰森教授会面后拍摄的照片。这是10月23日，杰森教授被邀请到我们医院的教育部门与我们的研究小组和合作伙伴进行学术交流。他向我们介绍了SCD主观认知下降的研究进展，我们分别向杰森教授介绍了我们SCD研究小组的研究进展。这是我们医院的认知研究小组。如果您有任何相关问题，欢迎到我院进行系统全面的检查，谢谢。