治疗和脑部疾病之间有什么关系？首先，我们需要知道什么是基因。基因在我们的细胞中。细胞中有30亿个碱基对组成了我们所有的基因。基因编码人体的所有组织和器官，如皮肤、肌肉、心脏、大脑等。每个人的基因一半是由父亲遗传的，一半是由母亲遗传的。许多疾病是由基因突变引起的，我们称之为遗传病。一些疾病与父母的基因有关，另一些是由儿童的自发突变引起的，被称为遗传病。简而言之，这是一种由基因突变引起的疾病。
这种遗传病的治疗通常很麻烦，因为我们每个人的基因自出生以来都没有改变。我们怎样才能改变他？如果基因被破坏了，我们如何修复它们？这就是我们想要研究的。
现在我们有办法一步一步修复让我们生病的基因。最新的基因修复工具是CRISPR/Cas9。
CRISPR/Cas9是一个强大的基因编辑工具，被证明是细菌抵御天敌的武器。
基因编辑工具最早是由生物学家在实验室中开发出来的，用于修饰脱氧核糖核酸。它们是由聪明人设计的吗？一点也不。这个工具有上亿年甚至上亿年的寿命。它存在于细菌中，是细菌抵抗天敌的工具。细菌的天敌叫做噬菌体。细菌就是细胞。噬菌体会抓住细胞并吃掉它，但细菌不会等待死亡。我们做什么呢它们演变成一个非常复杂的系统。
Crispr/cas9是目前最强大的基因编辑工具，最初是细菌抵御天敌噬菌体的武器。Crispr/cas9是目前最强大的基因编辑工具，最初是细菌抵御天敌噬菌体的武器。
当噬菌体感染细菌时，它们会将自己的DNA注入细菌。噬菌体利用基因破坏宿主，完成自身基因的复制。在这种情况下，细菌进化出了一套非常强大的工具。细菌会写下这种噬菌体的DNA，然后将噬菌体的DNA复制到自己的基因组中，根据基因组的序列，建立一套与之匹配的核糖核酸，并根据核糖核酸制造一套酶来切割噬菌体的基因。
这相当于当噬菌体第一次出现时，细菌会被动地保护自己，但细菌会记住噬菌体的出现。当噬菌体再次出现时，就像现在人脸识别非常准确一样，细菌会读出先前储存的信息，然后产生一组大的DNA剪切酶，破坏入侵的噬菌体的DNA。
说来奇怪，我们想不起来。
人类驯化的基因武器
直到2012年，科学家们才发现了这套工具。从那以后，这些工具被科学家们驯化了。细菌可以被设计来识别噬菌体序列，因此人类基因组中的任何地方都可以被视为假想的噬菌体。科学家设计了这个系统，并把它变成了一个可以识别有机体中任何序列的工具。
这个系统是由两位科学家杜德纳和夏彭蒂埃首次发现的，他们获得了由谷歌赞助的数百万美元的突破性奖项。2013年1月，科学家乔治·丘奇和中国科学家张峰首次实现了哺乳动物细胞定点基因的编辑。这套工具(CRISPR/Cas)是历史上最精确的基因编辑工具。
基因组编辑时代始于2012年。基因组编辑时代始于2012年。
面对遗传病，这个工具是专家！
编辑基因能做什么？我们需要用于科学实验的基因编辑工具，从研究基因的功能到制作转基因动物到动物模型。因此，我们现在已经成为全世界科学家实验室进行基因(研究)的必要工具。但是更重要的是，这个工具可能被用来修复基因突变和治疗遗传性疾病。
例如，上图中的疾病名称是DMD，中文名称是杜兴肌营养不良症。这是一种致命的遗传疾病。它是由基因突变引起的。这种疾病只发生在男孩身上，因为基因突变发生在X染色体上，女孩携带突变基因，但不会患这种疾病。
疾病的过程非常残酷。孩子们两岁或三岁时都很好。渐渐地，肌肉中的肌肉和肌腱会积累有毒的蛋白质，然后失去所有的活动能力。不仅四肢肌肉会萎缩，负责呼吸和心跳的肌肉也会慢慢萎缩。突变基因影响了全身所有肌肉的正常功能。最后，这个孩子在十几岁时被限制在轮椅上。可以想象，如果病人活不过20年，他会死于呼吸衰竭。
科学家对这种疾病研究了几十年，并找到了原因。正是因为基因突变，肌肉中的蛋白质失去了功能。
下图显示了2015年几位美国科学家对老鼠进行的实验。他们在老鼠身上携带了相同的基因突变，称为DMD老鼠模型。老鼠会瘫痪，也会死去。他们使用最新的基因编辑方法来编辑患有疾病的老鼠的基因。例如，最初这里有一个基因突变，基因序列成为终止代码，不允许继续阅读，蛋白质表达终止。现在，这种被称为外显子的有毒基因被基因编辑编辑的剪刀剪掉，仍然可以在没有片段的情况下阅读。尽管基因不完整，但它仍有一些功能。
老鼠在治疗中存活了下来。该实验首次表明CRISPR/Cas作为基因治疗工具可能在小鼠身上取得成功。
DMD小鼠的基因编辑实验首次表明基因治疗可能在小鼠身上成功。DMD小鼠的基因编辑实验首次表明基因治疗可能在小鼠身上成功。
但是如何为人们使用它呢？毕竟，小老鼠不是人类。如何将这种工具安全有效地转移到人体内？这是一个非常困难的话题。科学家们努力工作了十多年，最近刚刚取得了突破。
科学家利用这种病毒作为载体来提供帮助。这种病毒也是大自然的杰作。这种病毒被称为AAV病毒:腺相关病毒，这种病毒不会让人生病。科学家已经删除了病毒自身的基因，只留下我们想留下来治疗疾病的基因，或者基因编辑工具等等。因此，修饰的病毒载体现在可以用于基因治疗。
腺相关病毒作为基因载体的另一种可能性是“干细胞”疗法，科学家们一直在进行测试。2015年，一篇这样的研究文章发表了:下面的孩子大约14岁。他取出体内的突变细胞，在体外进行基因编辑和修复，然后将肌肉细胞转化成多能干细胞，然后分化成正常的肌肉细胞。有没有可能把他修复的肌肉细胞注射到体内？帮助他锻炼正常的肌肉功能也是一个有希望的领域。
加夫列尔·罗森菲尔德
然而，这项工作仍在进行中。这些孩子将在2015年满14岁，今年满18岁。他们已经成年了。他的病情每天都在恶化，所以有什么方法可以立即扭转它吗？我们现在可以使用AAV的基因载体工具，首先为他装载一个小版本的基因疗法。
十年前，没有基因编辑。科学家们想出了另一种方法，直接给病人一个迷你版的糖尿病患者正常基因。这两位学术教授是位于教堂山的北卡罗来纳大学的病毒研究专家。一个是萨姆斯基，另一个是他的第一个博士生肖骁。老师和学生只研究如何找到病毒的载体和病毒的生物学。后来，他们发现病毒可以作为治疗疾病的载体，所以他们用病毒作为载体来观察糖尿病肾病是否可以治疗。
他们于2014年联合成立了竹疗法基因治疗公司，该公司以AAV为载体治疗糖尿病肾病。2014年，他们证明了AAV病毒对人类使用是安全有效的，不会让人生病。但是如何将DMD基因导入人体仍然是个问题。它是人类最大的基因。对于如此大的基因，病毒载体是有限的，不能装载。怎么做？他们将DMD基因制成了一个简化版本。为了知道试管不起作用，他们摸索了十多年，在老鼠身上测试了它，甚至在一只生来就患有糖尿病肾病的狗身上，并治愈了狗的糖尿病肾病。最令人兴奋的是，经过十年的安全性和有效性实验，他们终于有机会在人身上进行试验了。
基因治疗极大地改善了糖尿病肾病患者的身体状况
可以在脸书上找到，这是一个参加临床实验的美国孩子。
基因治疗的效果-杜兴肌营养不良症
左边的第一个是在治疗前。那个孩子当时大约五六岁。他很难爬上台阶，因为他的肌肉开始变得不健康了。
第二个是，经过1.5个月的治疗后，AAV被注射到全身肌肉中，帮助他恢复功能。经过1.5个月的治疗，情况会好得多吗？我们都觉得很奇怪，它能这么快对人起作用吗？因为他赋予了一种基因，从脱氧核糖核酸到核糖核酸再到蛋白质，而且还能填充肌肉组织。
图3显示了他三个月大时在美国的一个棒球场。他父亲带他去看棒球。他浑身冒汗，因为他爬了许多台阶。可以看到他流利地爬上台阶。
图4显示当他四个月大时，他能够在水中游泳。他可以帮助他的肌肉在水中游泳。最后，我们可以看到他在丛林里跑了六个月。面对如此复杂的环境，他像一个正常的孩子一样奔跑。
这是萨穆尔斯基和肖骁教授首次成功运用AAV-微型糖尿病疗法进行基因治疗。2016年，竹子被美国最大的制药公司以6.45亿美元收购，随后进行了一项更大规模的临床试验。
这是第一个成功的例子，然后还有一个更令人兴奋的例子。糖尿病是一种系统性肌肉疾病。肌肉疗法相对容易，但脑部疾病确实很难。
面对更困难的脑部疾病，科学家应该做什么？
脑部疾病是一个神经学问题。从大脑到每一个内部器官和肢体，整个身体都有神经。神经脑部疾病可以用基因疗法治疗吗？这两年带来了非常好的消息。有一种神经系统疾病叫做脊髓性肌萎缩症，它是由神经细胞的基因突变引起的，导致神经末梢逐渐萎缩，所以它就像全身瘫痪一样。
这种药物已经研制成功，并已投放市场。这种疾病也可以通过遗传方法来治疗。SMA的发病率为万分之一，这被认为是一种罕见的疾病，但在中国，有许多病人。这种疾病没有有效的治疗方法，因为它是由基因引起的。现在有一种方法可以修复患病的基因来治愈疾病。
第一种有效的方法是由美国最大的生物技术公司Biogen开发的。在下图中，一个人的全身被神经所覆盖，这些神经是神经末梢。如何治疗它？他们知道什么基因被破坏了，他们用反义核苷酸的方法来沉默被破坏的基因，也就是说，关闭被破坏的基因而不改变基因。
但令人兴奋的是，这种方法非常有效，可以治愈这种不治之症。该疗法于2016年获得美国食品和药物管理局的批准。这种药物需要被泵入脊髓，顺着脑脊液流向神经系统。食品和药物管理局的批准意味着它已经获得了安全和有效性方面的权威认证。这是一种非常有效的沉默基因的方法，不会修复基因。
两家开发形状记忆合金基因治疗药物的公司两家开发形状记忆合金基因治疗药物的公司
另一个小公司，Avexis，使用AAV方法，如DMD，将正常基因输送到全身。这种方法非常困难，因为神经系统不像肌肉，肌肉注射可以进行，而大脑治疗也非常困难，要求AAV像定向导弹一样进入大脑。他们得到了初步的临床实验结果，发现效果非常好，并且持续了很长时间。
2018年，制药行业的一个大新闻是制药巨头诺华公司以87亿美元收购了该公司。大型制药公司认为一种新药已经出现，基因治疗药物确实是可能的。
我告诉过你这些疾病。我们研究小组的努力集中在眼科疾病上。事实上，美国和欧洲的研究领先于我们。我们有点落后，毕竟我们才刚刚开始。
最新的基因治疗眼科药物(AAV方法)在美国上市。眼科疾病会由于视网膜的缓慢突变而发生。三年前，我们与中国科技大学的薛天教授合作开发了一种修复突变的基因编辑新方法。我们真的能通过基因编辑来修复基因吗？这个基因编辑器被许多人使用，但是没有人能够修复体内细胞的突变。
我们想要有创意和创新，我们需要一种别人做不到的方法。下图右边是我的第一个博士生，程天林博士，他已经毕业三四年了。他想设计一些基于基因编辑的突变修复方法。他设计的方法更复杂，这篇文章很快就会发表。我们的想法是我们能安装定向导弹来修复它吗？在薛天老师的实验中，我们用这种方法击中了盲鼠的视网膜。这是一只携带视网膜基因突变的模型小鼠(见下图)。基因突变后，蛋白质消失，视网膜失明。用原位精确修复的方法，可以看出，A变成了C，原来的悬浮蛋白已经通过了。该方法修复了蛋白质基因突变，保存了蛋白质。老鼠获救后能重获光明吗？这是我们不知道的事情。
如何完善修复基因突变？
我们对视网膜做了反射测试。如果正常的视网膜暴露在强光下，瞳孔会收缩，而盲人不会收缩。我们修复后，瞳孔开始产生光反应，表明基因修复后，蛋白质开始起作用，使眼睛对光慢慢敏感，也发现视网膜定位功能被慢慢修复。两年多后，小老鼠重获光明。尽管我们修复失明的过程并不完美，但它会慢慢恢复光线。这是第一步，从0到1的第一步。
基因治疗的明天
上图显示了我们取得的所有进展，这非常令人兴奋。我刚才提到的疾病听起来都无法治愈，但许多基因药物已经上市。血友病正在进行二期临床试验，地中海贫血正在进行临床试验，帕金森氏病也正在进行二期临床试验。我们看到，在过去的三到五年里，大量的基因治疗药物将会上市。我们也希望更多的基因治疗药物能在中国进行更多的临床试验，造福中国患者。这篇文章是根据邱子龙在墨子沙龙的演讲改编的，有一些删节。